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In jedem Ende steckt ein Neuanfang – Das ist unsere Chance

Die Zahl der Knorpelschäden in Knie- und Sprunggelenken durch Unfälle, Sportverletzungen und Überbelastungen hat in den letzten Jahren  kontinuierlich zugenommen. Die Tatsache, dass sich defekter Knorpel vor allem beim Erwachsenen nicht regenerieren kann, stellt in diesem Zusammenhang ein großes Problem dar und macht häufig operativ rekonstruktive Eingriffe notwendig, um Arthrosen oder die Implantation künstlicher Gelenke zu verzögern bzw. idealerweise zu verhindern. Die Anzahl an Arthrose erkrankten Menschen wird allein in Deutschland auf mehrere Mio. geschätzt., wobei weltweit vor allem auch die Zahl der Implantation künstlicher Kniegelenke stetig zunimmt. Als ein wesentlicher Grund hierfür werden nicht, oder nur unzureichend behandelte Knorpelverletzungen angesehen, aus denen sich im weiteren Verlauf Kniegelenksarthrosen entwickeln.

Mit der autologen Knorpelzelltransplantation – der so genannten ACT- wurde 1994 erstmalig ein Verfahren vorgestellt, mit dem unter Verwendung von körpereigenen Knorpelzellen vollschichtige Defekte des Gelenkknorpels wieder durchgehend mit hyalinartigem Knorpel bedeckt werden können.

Bisherige Methoden zur Möglichkeit der Behandlung von Knorpeldefekten:

Losgelöste Knochen-Knorpel-Fragmente werden bei frischen Verletzungen wieder refixiert.

Bei kleineren Defekten wird der Knorpel nach Mikrofrakturierung der Knochenlamelle durch Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wieder aufgebaut. Hierbei entsteht jedoch überwiegend ein biomechanisch minderwertiges Narbengewebe, welches häufig als „Faserknorpel“ bezeichnet wird. Vor allem bei größeren Defekten versagt dieses Regenerat relativ rasch, die klinischen Erfolge sind hier eher enttäuschend. Bei kleineren Defekten und jüngeren Patienten hingegen konnte sich diese Methode in vielen Fällen durchsetzen.

Verpflanzung von körpereigenen Knorpel-Knochenzylindern aus weniger belasteten Arealen des Gelenkes in den Defekt. Hierbei entsteht letztlich ein „Mischknorpel“, da sich in den Räumen zwischen den einzelnen hyaline Zylindern wiederum Faserknorpel entwickelt. Durch die Notwendigkeit aus wenig belasteten unversehrten Bereichen Knorpel-Knochenstanzen zu entnehmen, ist diese Behandlung auf kleinere Defekte begrenzt. Entnimmt man zu viele Spenderzylinder zur Defektdeckung, können die Knorpeldefekte an der Entnahmestelle dort zu einer schmerzhaften Arthrose führen. Man spricht dann von einer „Entnahmemorbidität“.

Im Gegensatz zu diesen Methoden liefert die ACT sehr gute Ergebnisse bei größeren traumatischen Defekten bis zu 14 cm2. Durch das kollagengestützte Knorpelzelltransplantat gelingt eine schonende Rekonstruktion in kurzer OP-Zeit mit überwiegend sehr guten klinischen Resultaten.
Generalisierte Arthrosen sind derzeit durch die ACT noch nicht behandelbar. Intensive Forschungsarbeiten zielen jedoch darauf ab, mit Produkten des Tissue Engineering auch solche degenerativen Gelenkerkrankungen zu therapieren.
Der Grundstein ist mit der Entwicklung des kollagengestützten Knorpelzelltransplantats bereits gelegt.
Nicht nur wegen der komplizierten Anzüchtung der Zellen ist die ACT aber auch ein komplexes Verfahren. Um eine erfolgreiche Anwendung von NOVOCART® Produkten zu gewährleisten, schulen wir die behandelnden Ärzte ausführlich in Theorie und Praxis und geben Hilfestellung zur korrekten Indikation, zur Knorpelentnahme durch ein speziell entwickeltes Instrumentarium sowie Hilfestellung bei der Transplantation und Nachbehandlung.

Warum ACT?

Die biologische Aufgabe des Knorpeltransplantats

Das eingeschränkte Heilvermögen des hyalinen Gelenkknorpels ist seit langem bekannt und im Wesentlichen in seiner außergewöhnlichen Struktur und Anatomie begründet. Da er keine direkte Nerven- oder Gefäßversorgung besitzt, erfolgt seine Ernährung hauptsächlich über längere Diffusionsstrecken hinweg aus der Synovia des Gelenkbinnenraums.

Die hochspezialisierten Chondrozyten sind in der kompakten extrazellulären Matrix des Knorpels weitgehend "eingemauert" und dadurch immobilisiert. Darüber hinaus besitzt der zellarme Gelenkknorpel nach dem Schluss der Wachstumsfugen keinen direkten Zugang zu gewebsspezifischen, regenerativen Zellpopulationen. So bleiben nach einer Verletzung des Knorpels in der Regel Immigrationsprozesse und Vermehrungsschritte durch spezialisierte Vorläuferzellen in der Defektzone aus. Das Fehlen dieses wichtigen und frühen Teils einer intrinsischen Regenerationsantwort führt wiederum, abhängig von der Art und dem Ausmaß der Schädigung, zu einem vollständigen Ausbleiben der Defektausfüllung oder zu einer Auffüllung mit biomechanisch minderwertigem Ersatzgewebe.

Die wesentlichen biologischen Aufgaben der autologen Knorpelzelltransplantation und hieraus weiterentwickelter Verfahren besteht darin, diesen fehlenden Teilschritt der intrinsischen Heilung zu kompensieren, um eine möglichst vollständige Ausheilung des Knorpelschadens einzuleiten. Die transplantierten Zellen müssen demnach in der Lage sein, den bestehenden Defekt in vitalem Zustand zu besiedeln, um anschließend durch die Synthese und Sekretion knorpelspezifischer Matrixproteine den Defekt schrittweise mit biomechanisch hochwertiger Knorpelgrundsubstanz wieder aufzubauen.

Klinische Ergebnisse

Jede Therapie setzt auf Erfolg - Die ACT zeigt Erfolgsraten von bis zu 90%

Über erste klinische Erfahrungen mit der ACT (autologe Chondrozytentransplantation) wurde bereits 1994 von Brittberg et al. berichtet. Die primäre Erfolgsrate lag hier bei über 75% mit klinisch guten und sehr guten Ergebnissen. Die Neubildung von „hyalinartigem“ Knorpel konnte histologisch nachgewiesen werden. Mittlerweile wurden diese Ergebnisse durch viele andere Autoren bestätigt. Der Begriff „hyalinartig“ wurde deshalb gewählt, da nach ACT eine zonale Strukturbildung, wie sie beim gesunden artikulären Knorpel existiert, in aller Regel nicht durchgehend erreicht wird, obwohl die biochemische Zusammensetzung und die biomechanische Belastbarkeit der neu gebildeten Knorpelgrundsubstanz der des hyalinen Knorpels weitgehend entspricht.

Sowohl die Ergebnisse der durchgeführten Langzeitstudien als auch die Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien zeigen, dass die ACT spätestens bei Knorpelschäden über 4 cm2 Defektfläche den anderen Methoden überlegen ist. Aufgrund dessen wird die ACT bei Defekten dieser Größe und gegebener Indikation von den zuständigen nationalen Fachgesellschaften der Unfallchirurgen (DGU) und Orthopäden (DGOOC) inzwischen als primäres Therapieverfahren empfohlen.

Erste klinische Studien deuten darauf hin, dass auch Patienten mit begrenzt degenerativen Knorpelschäden von einer ACT profitieren können. Die Anwendung unseres Arzneimittels für eine kollagengestützte Knorpelzelltransplantation ermöglicht zudem eine einfachere und schnellere Applikation, vor allem auch bei Defekten ohne erhaltenes Containment (= unvollständige Knorpelrandleiste).

Als Ursache für die von manchen Autoren beschriebene Bildung von biomechanisch minderwertigem Ersatz-(Faser-)knorpel werden falsche Indikationsstellungen, unterschiedliche Zellkulturbedingungen oder auch nicht optimierte Bio- bzw. Trägermaterialien und hieraus resultierend unterschiedliche Transplantatqualitäten diskutiert. Auch intraoperativ verursachte Verletzungen der Knochenlamelle oder eine insuffiziente Periostlappenabdeckung (bei der konventionellen Form der ACT) können nach dem derzeitigen Kenntnisstand für ein Therapieversagen der ACT ursächlich sein.

Insgesamt werden in klinischen Studien über einen Zeitraum von nunmehr über 14 Jahren Erfolgsraten von bis zu 90% angegeben. Unterschiedliche Studien zur ACT zeigen, dass der Erfolg dieses Verfahrens im Wesentlichen von den oben genannten Faktoren abhängig ist:
Indikationsstellung, Zellqualität und korrekte operative Technik.

Das von TETEC eingeführte Verfahren berücksichtigt diese Erkenntnisse in vollem Umfang. Ein neuartiges Isolations- und Kultivierungsverfahren ermöglicht die hervorragende Qualität der Zellen, die durch die routinemäßig durchgeführte Qualitätssicherung garantiert wird. Mit dem von unserer Arbeitsgruppe entwickelten biphasischen Trägermaterial, das speziell für menschliche Knorpelzellen entwickelt wurde, gelingt ein schnelles, sicheres und unkompliziertes Einbringen der Knorpelzellen in den Defekt.

Zellbiologie

Wie wir aus 2% Zellvolumen 100% Qualität machen

Der hyaline Gelenkknorpel ist ein zellarmes Gewebe. Sein Zellvolumen beträgt zwischen 1 und 3% am Knorpelgesamtvolumen. Die Hauptbestandteile der Knorpelsubstanz – Kollagen Typ-II und Aggrekan – werden von den Chondrozyten produziert und sind von wesentlicher Bedeutung für seine außergewöhnlichen biomechanischen Eigenschaften.

Um ein hochwertiges Rekonstruktionsergebnis zu erreichen, müssen transplantierte Knorpelzellen daher zur Synthese dieser Matrixkomponenten befähigt sein. Züchtet man Chondrozyten in Kultur zum Zwecke der Zellvermehrung an, können sie ihre knorpelspezifischen Eigenschaften in Abhängigkeit der Kultivierungsweise und -dauer verlieren. Dieser auch als Dedifferenzierung bezeichnete Prozess ist mit dem fortschreitenden Verlust der Syntheseleistung für knorpelspezifische Matrixproteine verbunden. In diesem Zustand nehmen die dedifferenzierten Chondrozyten die Eigenschaften von Fibroblasten-ähnlichen Zellen an, die in erster Linie Kollagen Typ-I produzieren. Kollagen Typ-I ist jedoch im gesunden hyalinen Knorpel kein Bestandteil der Grundsubstanz und kommt in größeren Mengen allenfalls im arthrotisch veränderten Gelenkknorpel sowie im biomechanisch minderwertigen Faserknorpel vor.

Mit dem von TETEC entwickelten Isolations- und Kultivierungsverfahren ist es möglich, Zellen in ausreichender Zahl mit knorpeltypischer Stoffwechselleistung aus Gelenkknorpel anzuzüchten. Die mit diesem optimierten Verfahren angezüchteten Zellen weisen auch ohne den Einsatz umstrittener gentechnischer Methoden eine hohe Stoffwechselleistung für Kollagen Typ-II, Aggrekan und knorpelrelevante Wachstumsfaktoren, wie z.B. BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein-2) auf. Kollagen Typ-II und Aggrekan sind die wichtigsten Matrixproteine des hyalinen Knorpels.

In einer vergleichenden Untersuchung – durchgeführt von einer von TETEC unabhängigen Forschungsgruppe – in der die biologischen Eigenschaften verschiedener, in Europa verfügbarer trägergekoppelter ACT-Verfahren untersucht wurden, war unser Arzneimittel für eine kollagengestützte Knorpelzelltransplantation das einzige Produkt das überwiegend hochdifferenzierte, d.h. qualitativ hochwertige, Knorpelzellen enthielt. Ähnlich überzeugende Eigenschaften konnten für unser polymerisierbares Hydrogel nachgewiesen werden, dass für die Herstellung unserer Arzneimittel für eine kollagengestützte und gelbasierte Knorpelzelltransplantation verwendet wird.

 

Qualitätssicherung

Ihr Vertrauen gewinnen wir durch Qualität und Sicherheit

Zusammen mit B.Braun/Aesculap® haben wir ein spezielles Instrumentarium für die Entnahme der Biopsie und der Transplantation der autologen Chondrozyten entwickelt. Dadurch wird das OP-Verfahren erleichtert und standardisiert. Das Instrumentarium wird ohne zusätzliche

Kosten leihweise zur Verfügung gestellt und durch B.Braun/Aesculap® gepflegt und gewartet.

Die Herstellung von all unseren Produkten erfolgt von Beginn an in modernsten reinraumtechnischen GMP-Anlagen mit Isolatoren, die die Anforderungen der Reinraumklasse A erfüllen. Alle Arbeitsschritte sind standardisiert und werden kontinuierlich überprüft und dokumentiert. Durch die Verwendung geprüften homologen Serums und den Verzicht auf Zusätze tierischen Ursprungs im Kulturverfahren schließen wir immunologische Reaktionen oder eine Übertragung von Infektionen tierischer Herkunft nahezu aus. Wir verwenden keine Antibiotika oder Antimykotika. Zusätzlich führen wir mehrere Sterilitätskontrollen durch.

 

Die Herstellung dauert etwa 3 Wochen nach Entnahme der Biopsie. Bei dem Arzneimittel zur Behandlung bandscheibendegenerativer Erkrankungen werden die angezüchteten Bandscheibenzellen 3 Monate nach der operativen Entfernung des Bandscheibenvorfalls transplantiert. Der relativ lange Zeitraum zwischen Entnahme und Transplantation muss hier deshalb eingehalten werden, um sicherzugehen, dass der Faserring (Annulus fibrosus), der die Bandscheibe umgibt, vollständig verheilt ist.

Die hohe zell- und molekularbiologische Transplantatqualität wird mit modernster Analysetechnik (quantitative PCR) unmittelbar vor dem Rückversand des Produkts zum Anwender überprüft. Es werden zu jedem Transplantat detaillierte Verlaufsprotokolle mit abschließendem Ausgangsprüfbericht über die erhobenen Sterilitätsunter-suchungen und zell- sowie molekularbiologischen Analysen angefertigt. Jeder Anwender erhält mit dem Produkt einen Ausgangsprüfbericht, der neben Angaben zur geprüften Sterilität, detaillierte Informationen über die Zellvitalität und die durchgeführten quantitativen Expressionsanalysen enthält.

Der vom gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) nach § 137c SGB V gefasste, verbindliche „Beschluss über Maßnahmen zur Qualiätssicherung bei autologer Chondrozytentransplantation am Kniegelenk“ vom 19.12.2006 wird bei unseren Produkten in vollem Umfang berücksichtigt. Somit ist die ACT mit unseren Produkten eine erstattungsfähige Leistung der GKV.

Für die zell- und molekular-biologischen Grundlagen des von TETEC AG neu entwickelten Kulturverfahrens zum Erhalt des differenzierten Phänotyps von Chondrozyten wurde unserem Forschungsteam der Scientific Award der Association for Orthopaedic Research (AFOR) verliehen.